Pada 2199, lima tahun setelah Gamilon memulai invasi ke Bumi, planet ini telah dirusak oleh bom alien. Sisa-sisa manusia telah melarikan diri ke bawah tanah untuk melarikan diri dari permukaan yang diradiasi. Suatu hari, mantan pilot Susumu Kodai menemukan kapsul yang dikirim dari planet Iscandar yang menceritakan tentang alat yang dapat menghilangkan radiasi dari permukaan Bumi. Pasukan Pertahanan Bumi membangun kembali kapal perang Yamato dengan sistem propulsi baru untuk membuat perjalanan tahun cahaya 148.000 ke Iscandar dengan harapan menyelamatkan Bumi. Dalam satu tahun, radiasi akan mendorong umat manusia ke kepunahan.